A noter, il ne faut pas écarter non plus l’exposition paternelle aux traitements anti-épileptiques et le risque du sperme mutagène.
L’Igas pointe un « manque de réactivité » des autorités sanitaires et du principal titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la Dépakine dans l’information aux prescripteurs et patientes sur les risques liés au valproate de sodium. L’ANSM assure que la pharmacovigilance est actuellement sa « première priorité ».
Dans un rapport publié ce 23 février, l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) pointe un « manque de réactivité » des autorités sanitaires et du principal titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la Dépakine, le laboratoire Sanofi, dans l’information aux prescripteurs et aux patientes sur les risques liés au valproate de sodium. Ce rapport a été commandé par la ministre des Affaires sociales et de la Santé, Marisol Touraine, en juin 2015. Un recensement des enfants exposés in utero au valproate de sodium (molécule génériquée) et atteints de malformations ou souffrant de troubles comportementaux a également été demandé à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et l’Assurance maladie.
Un effet tératogène documenté à partir des années 80
L’Igas rappelle dans ce rapport que le valproate de sodium, présent dans plusieurs spécialités pharmaceutiques, princeps et génériques — Dépakine, Dépakote, Dépamide, Micropakine, etc. —, a d’abord été commercialisé en 1967 comme antiépileptique. Son indication a ensuite été élargie au traitement des troubles bipolaires. « Il constitue encore un médicament de référence, incontournable pour certains patients atteint d’épilepsie », notent les rapporteurs. Les effets tératogènes du valproate de sodium sont « connus depuis le début des années quatre-vingt, notamment les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida) ». Dans le courant des années quatre-vingt et quatre-vingt-dix, les publications scientifiques « documentent de plus en plus précisément » les malformations congénitales attribuables aux antiépileptiques en général et au valproate de sodium en particulier, rappellent-ils. « Plus tardivement, à compter des années deux mille, les observations de retards de développement et de troubles du spectre de l’autisme touchant certains enfants exposés in utero motivent des études prospectives, notamment britanniques, américaines, australiennes et scandinaves », poursuivent les rapporteurs. Les résultats de ces études « confirmeront le sur-risque de troubles de développements cognitifs et comportementaux attribuable au valproate à compter de 2009 ». Et les inspecteurs de l’Igas de souligner : « On peut considérer qu’en 2004, l’accumulation des signaux justifiait des mesures d’information à l’attention des prescripteurs et des patients ». Or la mission relève que l’explicitation des risques liés à une grossesse sous traitement au valproate de sodium n’intervient qu’en 2010. Auparavant, un simple renvoi du type « Consulter votre médecin en cas de grossesse » était notifié, pointe l’Igas.
Un « manque de réactivité » des autorités
Concernant le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la mission a pu notamment relever que dans plusieurs pays européens les risques de retard de développement sont évoqués dès 2003-2004, « alors qu’il faut attendre 2006 pour la France ». Elle relève aussi des divergences d’information entre différentes spécialités contenant du valproate de sodium, notamment entre les princeps et les génériques, « ces derniers ne bénéficiant d’une information actualisée que depuis juin 2015 ». Le constat de la mission est donc celui « d’un manque de réactivité des autorités sanitaires et du principal titulaire » de l’AMM. De plus, les alertes ont été, au plan français et européen, « motivées davantage par des signaux exogènes, notamment médiatiques, que par une prise en compte des données de pharmacovigilance et des publications scientifiques ». « L’absence de formalisation d’une doctrine en matière de pharmacovigilance, un cadre juridique européen contraignant et une certaine lenteur administrative, commune aux institutions nationales et communautaires, en sont des facteurs explicatifs », souligne l’inspection. A contrario, signale-t-elle, le Centre de référence sur les agents tératogènes (Crat), n’étant pas exposé aux mêmes contraintes juridiques, « est unanimement reconnu comme une source d’information fiable et réactive sur le sujet ». Il conviendrait, selon l’Igas, de sécuriser son financement. Les connaissances nouvelles ont conduit finalement à des mesures de minimisation du risque, actées au niveau européen. Ces mesures, appliquées en France au printemps 2015, consistent en une actualisation des RCP et notices et en une information accrue des prescripteurs et des patientes. Les conditions de prescription et de délivrance du médicament sont plus encadrées pour les patientes (lire ci-contre). Cependant, « les délais restreints d’application, l’insuffisance de spécialistes dans certains départements et le manque d’information des patients et des prescripteurs sont susceptibles de limiter l’efficacité de ces mesures ».
Une stratégie de pharmaco-épidémiologie est « impérative »
Le traitement du valproate de sodium par les autorités sanitaires interroge plus globalement, selon l’Igas, l’organisation du système de pharmacovigilance en France et conduit à « préconiser de renforcer activement les procédures en matière de pharmacovigilance ». L’inspection relève néanmoins que le directeur général (DG) de l’ANSM a clairement positionné la pharmacovigilance comme première priorité et a mobilisé les moyens disponibles de l’agence en conséquence. Elle estime également que la mise en place d’une « véritable stratégie en matière de pharmaco-épidémiologie », pilotée par la Direction générale de la santé (DGS) et mise en œuvre par l’ANSM, est « impérative ». Elle juge que la constitution d’une cohorte associant parents et enfants issus de grossesses exposées aux médicaments pourrait en être une modalité. Enfin, selon les rapporteurs, le financement pourrait être assuré par la mobilisation d’une faible part de la remise conventionnelle consentie par les industriels du médicament lors de leurs négociations avec le Comité économique des produits de santé (CEPS).
Lors d’un point presse ce même 23 février, le directeur général de la santé (DGS), Benoît Vallet, a évoqué en présence du DG de l’ANSM, Dominique Martin, les principales conclusions de ce rapport, ainsi qu’un « plan d’action des autorités sanitaires », dont beaucoup de mesures sont déjà en cours (lire encadré). Le directeur de l’ANSM a notamment évoqué les mesures prises par l’agence à partir de la fin 2014 pour informer des risques associés au valproate de sodium pendant la grossesse, tout en estimant que « beaucoup de chemin reste encore à parcourir ». Le DGS et le DG de l’ANSM ont été ensuite questionnés par la presse sur la mise en cause des autorités sanitaires et leurs éventuelles responsabilités dans cette affaire — le valproate de sodium aurait entraîné au moins 450 malformations congénitales à la naissance. Benoît Vallet a simplement rappelé que cette question est posée précisément par les plaintes déposées par plusieurs familles auprès du tribunal de grande instance (TGI) de Paris. Dominique Martin n’a pas souhaité commenter l’aspect juridique de l’affaire mais a appuyé être « pleinement responsable, en tant que directeur de l’ANSM, [du fait] que les choses bougent ».
Un plan d’actions au regard des recommandations Igas
Le DGS et le directeur général de l’ANSM ont présenté et détaillé lors de la conférence de presse les dispositions prises ou restant à prendre au regard des recommandations du rapport de la mission Igas et « visant à renforcer toujours plus la pharmacovigilance, la pharmaco-épidémiologie et la sécurité sanitaire des médicaments ». Un axe d’action vise la réorganisation de l’ANSM et des modalités de travail DGS/ANSM. Un autre axe d’action vise le contrat d’objectifs et de performance (COP) de l’ANSM, afin de poursuivre les processus dédiés de réévaluation de la balance bénéfice/risque des médicaments, de renforcer l’organisation des systèmes de remontée des signalements de vigilance, d’inspection, et de contrôle et de renforcer le développement de l’épidémiologie des produits de santé. Le DG de l’ANSM a souligné le renforcement des mesures de recommandations vis-à-vis des patients, en particulier pour les femmes enceintes, et pour les professionnels de santé en rappelant les conditions spécifiques de prescription et de surveillance.
Dans le cadre du 3ème Plan Autisme 2013-2017, l’Agence Régionale de Santé (ARS PACA), organise avec l’appui technique du Centre Ressources Autisme (CRA PACA) et l’appui logistique du Centre interRégional d’Etudes, d’Actions et d’Informationen faveur des personnes en situation de vulnérabilité (CREAI PACA et Corse), des Sessions de Sensibilisation et de Formation destinées à la diffusion du Socle de connaissances sur l’Autisme et les autres TED en référence au document de la Haute Autorité de Santé de janvier 2010. Ces sessions sont animées par des personnes ressources formées à cet effet par l’École des Hautes Études en Santé Publique (EHESP).